现在，PD-1±化疗已成为了启动基因阴性（NSCLC）的一线纪律疗养。然而，该类患者的疗养决策仍靠近一些待搞定的问题，如关于部分细分东说念主群，尤其是PD-L1<1%、化疗不耐受等东说念主群，临床仍需更丰富的疗养决策和把柄教授个体化管束。
看成大众首个双免疫汇注疗养决策，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策此前已在CheckMate-227辩论中，凭借同领域最长的6年随访服从充分证明了用于非小细胞肺癌一线的永生涯获益，并在中国东说念主群中具有一致获益，辅导其有望看成现存疗养技术的首要补充，进一步进步患者获益。为此，咱们特邀广东省东说念主民病院吴一龙涵养围绕环节辩论CheckMate-227的数据作念梳理与点评，为该决策在国内明天的愚弄提供参考，助力临床。
PD-1±化疗相较传统化疗天然权贵改善了启动基因阴性非小细胞肺癌一线患者的生涯，但在现时疗养神情下，仍可总结出以下未被夸口的需求：
领先，临床中仍有部分患者不耐受化疗，或不肯接受化疗；若患者同期为PD-L1<50%致使<1%，则PD-1单药也无法带来OS获益；
其次，关于部分细分东说念主群，如PD-L1<1%患者，PD-1+化疗的远期获益相对有限：多项III期辩论的亚组分析清楚，患者的5年OS率较化疗改善幅度不及5%[1],[2]；
因此，在非小细胞肺癌的诊疗慢慢走向个体化、细致化确当下，临床亟需可带来永生涯获益、安全可靠的“去化疗”决策以进一步丰富疗养遴荐。在此配景下，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策凭借在经典辩论CheckMate-227中充分表现出的永生涯获益，以越过看成“无化疗”决策的相反化上风，或可在临床诊疗中占据特有的一隅之地。
CheckMate-227是一项探索纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗，用于非小细胞肺癌的记号性III期辩论。辩论包括part 1A（PD-L1≥1%）和part 1B（PD-L1<1%），共计共纳入1739例Ⅳ期/复发性非小细胞肺癌一线患者，曲直小细胞肺癌一线免疫疗养领域范围最大的III期辩论之一，充分探索了纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗用于非小细胞肺癌一线各细分东说念主群的疗效与安全性。
CheckMate-227（part 1）：辩论计算
2019年ESMO大会，CheckMate-227 part 1的服从公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[3]：主要尽头方面，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗对比化疗可权贵改善PD-L1≥1%东说念主群的OS（mOS：17.1 vs. 14.9个月，HR=0.79，p=0.007）。不仅如斯，在传统以为较难从免疫疗养获益的PD-L1<1%患者中，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗对比化疗也表现出相当惊艳的OS获益趋势（mOS：17.2个月vs.12.2个月，HR=0.62）。ORR方面，岂论PD-L1抒发若何，O+Y均高于化疗（PD-L1≥1%：35.9%vs.30.0%；PD-L1<1%：27.3%vs. 23.1%）。
随后，CheckMate-227不时发布了屡次随访服从更新。值得一提的是，不同于同类辩论多以5年随访看成数据更新的尽头，CheckMate-227是现在非小细胞肺癌一线免疫疗养领域惟一公布了6年随访服从的III期辩论[4]，更充分地展现了纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策的“拖尾效应”和永生涯获益：在PD-L1≥1%患者中，6年OS率较化疗改善约10%（22%vs.13%），具有明确的临床敬爱，且6年OS与5年OS率仅收支2%，接近天然圆寂率水平，辅导这部分患者可能已已毕了肿瘤学敬爱上的“临床调理”。缓解捏续时期（DoR）方面，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗组的mDoR可达24.5个月（PD-L1≥1%），且6年时有进步1/4的顶住患者仍看护顶住，辅导双免汇注疗法具有庞杂的“拖尾效应”。
不仅如斯，在PD-L1<1%的患者中，6年随访时也均不雅察到纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗组同样的获益趋势，包括6年OS率改善进步10%（16% vs. 5%）、mDOR 19.4个月，进一步辅导纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策有望改善既往PD-L1<1%患者接受PD-1+化疗后，远期生涯方面的局限。
CheckMate-227（part 1）：6年随访OS
在2024寰宇肺癌大会（WCLC）上，咱们还禀报了一项探索CheckMate-227决策用于中国非小细胞肺癌患者的桥接辩论（简称CheckMate-227 CHESS）[5]，其服从清楚纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策在PD-L1≥1%的中国非小细胞肺癌一线患者中，对比化疗的OS HR=0.85，达到了辩论预设的统计学界值（OS HR<0.895），证明纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策在中国患者中的获益与CheckMate-227一致，且无新的安全性信号。此外，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗组的2年OS率为43%（化疗组37%），也初步不雅察到了永生涯的趋势。
CheckMate-227 CHESS：OS
纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策的遥远疗效上风，与两种免疫疗养药物特有的作用机制密切相关：CTLA-4阻扰剂伊匹木单抗主要作用于T细胞活化阶段，通过阻断CTLA-4通路，激活并扩增T细胞池；而PD-1阻扰剂纳武利尤单抗作用于T细胞效应阶段，通过阻断PD-1/PD-L1通路，收复T细胞对肿瘤细胞的识别，杀伤肿瘤。两者作用于肿瘤免疫逃遁的不同阶段，具有明确的协同效应；且可通过促进T细胞活化和增殖、消除T细胞的阻扰信号、减少T细胞耗竭等机制，共同促进效应T细胞向记挂T细胞分化，已毕遥远免疫监视，因此，双免汇注疗法一朝起效，时常表现出捏久的获益。
在疗效之余，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗决策的另一大特有上风在于能让患者已毕遥远生涯的同期免于化疗，为临床提供了新的遴荐和想路，尤其是关于乐龄（≥70岁）、不耐受化疗、不肯接受化疗的患者等，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗或可成为其赢得永生涯的首要遴荐。 CheckMate-227中，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗组的合座安全性雅致无比，3-4级TRAE发生率为32.8%，与化疗组近似（36.0%），因TRAE停药的比例较低（18.1%）。 此外，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗的常见不良响应为泻肚、皮肤响应（皮疹等），相较化疗组常见的吐逆、贫血等也相对更易为患者所接受。
另一项III期辩论GFPC 08-2015 ENERGY探索了纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗对比含铂双药化疗，用于≥70岁，或PS=2的NSCLC一线患者的疗效和安全性，为该双免汇注决策用于这部分患者提供了前瞻性立时对照辩论的高档别把柄。该辩论于近期的ELCC大会上公布了数据更新[6]，清楚纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗用于这部分患者合座可耐受，且在健康相关生活质料（QoL）方面，纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗组的总体健康感知有所改善，EQ-5D评分从基线时的50高潮至18周时的70。
在履行中，需崇敬纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗看成纯免疫疗养决策，其AE管束重心与传统含化疗的决策有所分离；但接洽到现在免疫查验点阻扰剂已在国内临床中普通愚弄，关于免疫相关AE须罢职相关指南共鸣，作念到赶早监测、赶早留心、赶早处理，以及必要时汇注多学科笼统管束，敬佩可较好地拆除双免疗养的安全性悲悼。
总结
尽管免疫疗养的愚弄已绝对颠覆了晚期启动基因阴性非小细胞肺癌的疗养神情，但临床关于更多疗养遴荐的追求远未留步。纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗看成该领域少数能带来永生涯获益的“无化疗”决策，不仅在III期辩论充分表现出了永生涯获益和多元化的临床上风，在中国患者中也具有一致的获益，敬佩明天还有繁密后劲值得发掘。举例，一项于2024年发表于《天然》的回首性辩论[7]发现，佩戴STK11/KEAP1突变的非小细胞肺癌患者对PD-1+化疗的获益权贵较差，这可能是由于这些突变会导致肿瘤微环境呈现更强的免疫阻扰性；而CheckMate-227中，岂论患者为STK11/KEAP1突变型或野生型，均不影响双免汇注决策的疗效，且KEAP-1突变的患者获益十分亮眼（对比化疗OS HR=0.31）[8]，这可能是因为加入CTLA-4阻扰剂有助于扭转免疫阻扰的肿瘤微环境，从而克服PD-1+化疗的耐药，为精确免疫疗养提供了新政策。总之，期待纳武利尤单抗汇注伊匹木单抗明天能进一步丰富中国非小细胞肺癌一线的疗养遴荐，助力临床。
参考文件：
[1].M.C. Garassino, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. Journal of Clinical Oncology. Volume 41, Number 11.
[2].S. Novello, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. Journal of Clinical Oncology. Volume 41, Number 11.
[3].M.D. Hellmann, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2019;381:2020-2031.
[4].S.S. Ramalingam, et al. Six-year Survival and HRQoL Outcomes with 1L Nivolumab + Ipilimumab in Patients with Metastatic NSCLC from CheckMate227. 2023 WCLC. OA14.03.
[5].Y-L. Wu, et al. Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Patients with Stage IV/recurrent NSCLC and PD-L1 ≥ in China: Checkmate 227 CHESS. 2024 WCLC. MA11.05.
[6].H. Lena, et al. Updated OS and final QoL and safety results of a randomised, open-label, phase 3 study comparing Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced NSCLC aged ≥70 years or with an ECOG PS of 2 (GFPC 08–2015 ENERGY). ELCC 2025. 15P.
[7].Skoulidis F, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471. doi: 10.1038/s41586-024-07943-7. Epub 2024 Oct 9. Erratum in: Nature. 2025 Mar;639(8054): E19. doi: 10.1038/s41586-025-08767-9. PMID: 39385035; PMCID: PMC11560846.
[8].S.S. Ramalingam, et al. 4O Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced NSCLC (aNSCLC) in CheckMate 227 part 1: Efficacy by KRAS, STK11, and KEAP1 mutation status. Annals of Oncology, Volume 32, Supplement 7S1375-S1376 December 2021.
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