《生化奇兵3：无限(BioShock Infinite)》故事发生在1912年，这回地点不再是Rapture，而是一座巨大的空中之城Columbia。

起初游戏设置的是美国作为世界霸主，Columbia 在一个非常遥远的地方。因为一次失败的尝试导致这座城市消失在云中，不知去了何方。玩家扮演的角色为Pinkerton的前侦探Booker DeWitt，他来到这座迷失之城，要救出一位自小就被监禁在此地的女孩Elizabeth。他与Elizabeth情深意重，城市正在下坠，因此他们要一同逃出此城。DeWitt必须与敌人进行高速的空中战斗、室内搏斗以及云中的格斗，还会得到更多新的武器和能力。